近日，我校化学学院有机化学重点学科毕锡和团队在手性高张力小环领域取得重要突破，研究成果以“Stereoselective polysubstituted bicyclo[1.1.0]butane synthesis by Rh-catalyzed kinetic resolution”为题优先在线发表（First Release）于《Science》期刊，实现学校科研发展历史性突破。

我校青年教师张晓龙、浙江大学博士生吴镕凯为共同第一作者，我校毕锡和教授、刘兆洪教授与浙江大学洪鑫教授为共同通讯作者，我校为第一单位。

现代药物研发倡导“逃离平面”的设计理念，通过构建三维立体分子结构提升药物临床成功率，高张力双环[1.1.0]丁烷（BCBs）由此成为该领域的研究热点。该类分子拥有丰富的sp³碳结构、较强的骨架刚性与独特的三维构型，可有效改善分子理化性质，在合成化学、药物化学、化学生物学等方面具备广阔应用前景。但高环张力具有两面性：它赋予分子优良功能特性的同时，也大幅增加合成难度。如何在搭建高张力刚性骨架的基础上，精准控制多个连续立体中心，实现手性双环丁烷的高效不对称合成，长期以来都是合成化学领域的重要挑战。2018年，诺贝尔化学奖得主Arnold团队依托酶催化体系，实现端炔参与的[2+1+1]环加成反应，成为此前国际上唯一一例分子间不对称双环丁烷合成报道（F. H. Arnold, et al. Science 2018, 360, 71-75）。但该技术存在明显短板：无法获得消旋体以精准量化立体选择性（e.e.值），常规过渡金属催化体系无法兼容反应体系，且难以利用内炔烃构筑多取代复杂手性双环丁烷，极大限制了该类功能分子的结构多样性与应用场景。

针对上述挑战，研究团队以Triftosylhydrazone为卡宾前体，创新发展卡宾与炔烃的[2+1+1']环加成新反应，成功攻克高张力手性双环丁烷不对称合成的难题。研究中，团队提出“分子动态限域催化”理念，设计大位阻手性双铑催化剂，精准构建可调控的类酶手性微环境。该策略可将高活性反应物种限域于催化剂活性空腔内，在高效驱动目标成键过程的同时，显著抑制竞争副反应，实现反应的高选择性可控转化。本研究建立了首例过渡金属催化卡宾与炔烃不对称[2+1+1']环加成反应，高效构筑一系列“皇冠型”三维手性双环丁烷骨架。通过对催化剂进行微调，还可选择性得到内消旋（meso）产物。该方法展现出与酶催化体系完全差异化的立体选择性，同时在底物适用性、官能团耐受性与合成放大潜力等方面具备显著优势。浙江大学洪鑫教授团队通过系统理论计算研究，阐明了催化剂手性空腔尺寸与反应对映选择性的线性构效关系，为该新型不对称催化体系的设计与优化提供了坚实理论支撑。

该研究不仅攻克了高张力手性小环不对称合成的长期挑战，更为卡宾等高活性中间体的立体可控转化提供了普适性新策略，拓展了金属卡宾化学在高张力功能分子精准构筑领域的研究边界，为手性创新药物、高端精细化学品的高效不对称合成开辟了新路径。

长期以来，毕锡和团队深耕卡宾化学前沿领域，坚持自主原始创新，原创研发邻三氟甲基苯磺酰腙（Triftosylhydrazone）卡宾试剂，构建了特色鲜明的研究体系，多项成果陆续发表于Nature Chemistry、Nature Synthesis等重要期刊，相关研究工作得到学校重点学科建设、国家自然科学基金重点项目等资助。

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